Okresní město Břeclav leží v krajině, kterou si pro svá obydlí vybrali první Slované, kteří na toto území přišli pravděpodobně z východního Podunají již v 6. století. Jihovýchodně od dnešního města vzniklo na sklonku 8. století rozsáhlé sídliště s vyspělou řemeslnou výrobou, které se v době Velkomoravské říše v průběhu 9. století stalo jedním z hradisek centrálního velkomoravského území. Toto sídliště je známo v odborném světě jako velkomoravské hradisko Pohansko u Břeclavi. Vedle knížecího dvorce zde byl prozkoumán i velkomoravský kostel se čtyřmi stovkami bohatě vybavených hrobů, ale i valové opevnění, řemeslnické objekty a mohutné předhradí.

Po zániku hradiska na počátku 10. století se kraj po celé století ocitl ve víru bojů o velkomoravské dědictví, z něhož vyšli vítězně čeští Přemyslovci. Po knížeti Břetislavovi získalo své jméno nové hradiště, které mělo za úkol chránit vstup do země a bylo postaveno v místě dnešního břeclavského zámku. Tento zeměpanský hrad založený patrně někdy po r. 1041 se stal centrem hradské správy. Na počátku 13. století jej získala věnem manželka českého krále Přemysla I. Konstancie Uherská. Někdy ve třetí čtvrtině téhož století pak byl přestavěn v mohutnou románskou pevnost s věží o síle zdiva téměř 5 metrů.

Hrad často měnil svého majitele a v letech 1426-1434 zde sídlila dokonce husitská posádka, která svými výpady ohrožovala jak sousední Rakousko, tak i Slovensko, které bylo v té době součástí uherského státu.

Po husitských válkách se poblíž hradu usazují obyvatelé, kteří museli uprchnout z vydrancované Staré Břeclavi a zakládají si městečko, které se v písemných pramenech nazývá Nová Břeclav. Městečko i s hradem získávají v druhé polovině 20.let 16. století Žerotínové, kteří přestavují hrad v renesanční sídlo, jež má ovšem neustále vojenskou funkci pohraničního hradu, protože po bitvě u Moháče r. 1526 ohrožují Moravu útoky Turků. Ti se nezřídka spojují s odbojnými uherskými magnáty bojujícími proti Habsburkům. A tak celý okolní kraj městečka byl často terčem útoků a nelítostného drancování. Například takovýto nájezd Bočkajovců v r. 1609 znamenal vypálení Staré i Nové Břeclavi a odvlečení spousty zajatců do otroctví.

Když v r. 1618 povstala i Morava proti Habsburkům, v čele odbojných moravských stavů stanul břeclavský pán Ladislav Velen ze Žerotína. Po nešťastné bitvě na Bílé Hoře mu bylo panství zkonfiskováno a jeho jméno bylo přibito na šibenici, což tehdy znamenalo trest smrti vynesený v nepřítomnosti obžalovaného, který po bitvě na Bílé Hoře utekl ze země.

Břeclav byla následnými válečnými událostmi zničena téměř dokonale. Ze 141 před válkou usedlých sedláků ve Staré i Nové Břeclavi při soupisu poddaných pro berní účely v r. 1673 vyplývá, že válku přežilo jen 29 starých usedlíků, což znamená pokles obyvatel na 20.6 %.

V r. 1654 břeclavské panství přikoupili k svým moravským državám majitelé sousedního valtického a lednického panství Liechtenštejnové. Zámek postupně ztratil na své honosnosti, neboť sloužil pouze knížecím úředníkům jako centrum hospodářské správy panství a knížecích lesů.

V roce 1872 byla Břeclav císařským dekretem povýšena na město. Důvodem pro žádost obyvatel o toto povýšení byl nebývalý rozmach Břeclavi, který nastal po příjezdu prvního vlaku od Vídně dne 6. června 1839. Zakrátko se Břeclav stala prvním železničním uzlem v rakouské monarchii, neboť se zde trať dělila na větev směřující k Brnu a k Olomouci. Později přibyla i odbočka na Znojmo, Lednici a Bratislavu. Na přelomu padesátých a šedesátých let minulého století se začíná v Břeclavi rozvíjet průmysl spjatý se zemědělským prostředím Břeclavi a okolí. V r. 1862 byl založen první větší podnik - Kuffnerův cukrovar, v r. 1867 poštorenská knížecí cihelna (dnes Poštorenské keramické závody), v r. 1872 rafinerie cukru patřící akciové společnosti lipnicko-břeclavské, v r. 1884 přibyla v Poštorné Schramova chemická továrna na výrobu umělých hnojiv a v r. 1884 byla založena liechtenštejnská pila zpracovávající ohromné bohatství dřevní hmoty z liechtenštejnských lužních lesů v okolí města.

Tento nebývalý rozmach podnikání v Břeclavi i v jejím okolí znamenal také vzrůst počtu obyvatelstva. Zatímco v třicátých letech mělo městečko spolu se Starou Břeclaví 2952 obyvatel, v r. 1872 to bylo 5853 a v r. 1880 již 7130.

Do rozvoje města nepříznivě zasáhla první světová válka, na jejímž konci se převážně české obyvatelstvo přihlásilo k nově vzniklé Československé republice. Události po 28. říjnu byly ve městě velmi pohnuté, neboť německé úřednictvo železničního uzlu se pokoušelo odsunovat železniční vagony a lokomotivy do Rakouska a vznik ČSR odmítalo. Podobně musel být sveden i boj o městskou radnici, která byla až do listopadu v německých rukou.

Další rány byly uštědřeny Břeclavi v r. 1938, kdy do českého města s 11220 Čechy a 1582 Němci (podle sčítání lidu v r. 1930) vstoupila německá armáda. Také dnešní části města Poštorná a Charvátská Nová Ves se staly součástí tisícileté německé říše. České obyvatelstvo před okupací z valné části uteklo do vnitrozemí a v odpoledních hodinách 8. října ustupovaly poslední policejní a vojenské jednotky s finanční stráží za demarkační linii vedoucí za městem mezi Kosticemi a Ladnou. Po příchodu nacistů byli bezohledně z města vyhnáni i břeclavští Židé a Gestapo zahájilo rozsáhlé zatýkání nepohodlných osob.

V průběhu války byla na samém konci v listopadu 1944 Břeclav také bombardována. Při náletu byl zničen střed města s kostelem sv. Václava a čtvrť Dubič. Na sklonku války přes Břeclav projížděly rovněž transporty se zuboženými vězni z koncentračního tábora Osvětim. Dne 24. ledna 1945 bylo z transportu pohřbeno na městském hřbitově 35 vězňů, kteří útrapy nepřežili. Město bylo osvobozeno sovětskými jednotkami 15.- 17. dubna 1945. Při bojích na jeho území padlo na 80 sovětských vojáků a také asi 50 obyvatel města. Teprve od května se mohli začít vracet ti, které z jejich domovů vyhnali okupanti v říjnu 1938.